Il palazzo fu edificato intorno al 1560 per volere di Vincenzo Imperiale, uomo di straordinaria intraprendenza, su progetto di Giovanni Battista Castello detto il Bergamasco, che si occupò della struttura architettonica e di parte degli affreschi interni. L’impianto figurativo della facciata nasce tenendo conto della vista prospettica dal basso verso l’alto dei palazzi genovesi inseriti nel fitto tessuto urbano.

L’edificio fu in parte danneggiato durante il seicentesco bombardamento navale della flotta di Luigi XIV, subì importanti deterioramenti dovuti al secondo conflitto mondiale fino all’attuale opera di restauro che restituisce alcuni dei più interessanti affreschi realizzati dai maestri genovesi tardo cinquecenteschi. Al secondo piano nobile si possono ammirare i fregi con le Parche, gli affreschi raffiguranti la vittoria di Cimone l’Ateniese, realizzati da Luca Cambiaso e la rappresentazione della Conquista di Gerusalemme, opera di Bernardo Castello.

Segno tangibile del prestigio goduto dal palazzo, uno dei più prestigiosi edifici della città e tuttora di proprietà della famiglia Imperiale di Sant’Angelo dei Lombardi, è il suo inserimento nel circuito dei “Palazzi dei Rolli”, all’interno dei quali tra ‘500 e ‘600 vennero ospitati regnanti e ambasciatori delle più importanti monarchie europee in visita ufficiale al Doge.